ARASENS研究在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中验证了达罗他胺联合多西他赛+雄激素剥夺治疗（ADT）的三联疗法的安全性和有效性。 此前，ARASENS研究的结果已经发表在NEJM上，2月16日，JCO发表了ARASENS研究肿瘤负荷和风险亚组分析结果，具体内容就和小编一起来看看吧。 对于mHSPC患者，ADT联合多西他赛或雄激素受体通路抑制剂相比单独使用ADT显著提高了患者的生存期，但ADT+多西他赛+雄激素受体三药联合方案的疗效尚有争议。 ARASENS研究表明，达罗他胺+ADT+多西他赛联合治疗mHSCP，可显著延长患者总生存期（OS），但先前报道的结果并未将患者基于肿瘤负荷和风险进行分类，事后作者进行了亚组分析，以确定特定亚组的患者是否能从三药联合方案中获益。 ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，研究于2016年11月至2018年6月之间在23个国家的286个中心进行。 研究纳入转移性前列腺癌患者，患者以1:1的比例随机分组，分别接受雄激素受体抑制剂达罗他胺（每日两次，每次600mg）+ADT+多西他赛或安慰剂+ADT+多西他赛治疗。在JCO此次发表的亚组分析中，高肿瘤负荷组被定义为内脏转移和（或）4个及以上骨转移，且有1个以上发生在脊柱或骨盆。高危组被定义为有以下与不良预后相关的危险因素中的2个：Gleason评分≥8，3个以上的骨转移或存在可测量的内脏转移。不符合高肿瘤负荷或高危组的患者即为低肿瘤负荷或低危组。 患者特征 共有1306例患者被随机分配，1305例患者被纳入ARASENS研究全套分析，其中1005例（77%）为高肿瘤负荷，300例（22%）为低肿瘤负荷，912例（70%）为高危患者，393例（30%）为低危。无论是高肿瘤负荷组（32.9 vs 15.3个月）还是低肿瘤负荷组（43.6 vs 26.5个月）中，接受达罗他胺治疗的患者治疗持续时间均更长。在高危组和低危组中也观察到类似结果。 疗效 与安慰剂相比，达罗他胺可为高肿瘤负荷患者带来明显的OS获益（风险比[HR]，0.69；95%CI，0.57～0.82），达罗他胺组中位总生存期（OS）未达到，安慰剂组为42.4个月（95%CI，39.7～46.0个月）。在低肿瘤负荷患者中，结果提示达罗他胺同样可带来生存获益（HR，0.68；95%CI，0.41～1.13），达罗他胺组和安慰剂组中位OS均未达到。 在高危和低危mHSCP中，达罗他胺组均观察到OS获益（高风险，HR，0.71；95%CI，0.58～0.86；低风险，HR，0.62；95%CI，0.42～0.90）：在高危患者中，达罗他胺组中位OS未达到，而安慰剂组中位OS为43.2个月(95%CI，40.0～48.9个月)；在低危患者中，两个治疗组均未达到中位OS。 图1 不同亚组OS结果 A.高肿瘤负荷组；B.低肿瘤负荷组；C.高危组；D.低危组 与安慰剂组相比，达罗他胺组高肿瘤负荷亚组（HR，0.41；95%CI，0.34～0.49）和低肿瘤负荷亚组（HR，0.21；95%CI，0.14～0.33），高危亚组（HR，0.38；95%CI，0.32～0.46）和低危亚组（HR，0.32；95%CI，0.23～0.45）进展为去势抵抗性前列腺癌的时间均延长。此外，其他次要疗效终点，包括启动后续系统治疗时间、疼痛进展时间、无症状骨骼事件生存等的结果均显示达罗他胺优于安慰剂组。 安全性 所有高肿瘤负荷亚组、低肿瘤负荷亚组、高危亚组和低危亚组之间不良事件的发生率相似，在高肿瘤负荷亚组中，接受达罗他胺和安慰剂治疗的患者严重不良事件的发生率分别为45.4%和43.5%，低肿瘤负荷亚组中，两种治疗组严重不良事件的发生率分别为42.9%和38.2%，高危患者分别为45.3%和42.9%，低危患者分别为43.7%和40.9%。 由于不良事件而停用达罗他胺或安慰剂的发生率在高肿瘤负荷组分别为13.3%和10.7%，低肿瘤负荷组为14.3%和10.4%，高危组为12.8%和9.8%，低危组为15.1%和12.4%。 ARASENS研究的事后分析结果显示，达罗他胺+ADT+多西他赛可显著延长mHSCP患者OS，HR在所有肿瘤负荷和风险亚组分析中一致，高肿瘤负荷组和低肿瘤负荷组风险分别降低31%和32%，高或低危组风险分别降低29%和38%，这些数据与ARASENS研究的全人群分析数据相当。 进展为去势抵抗性前列腺癌时间、疼痛进展时间、无症状骨骼事件生存等次要疗效终点的数据也显示了达罗他胺+ADT+多西他赛的益处。ARASENS研究亚组分析的结果也显示了三药联合方案的安全性和耐受性。 ARASENS研究研究的结果表明，在ADT和多西他赛中加入雄激素受体抑制剂达罗他胺效果更优，但综合其他研究的结果，并非所有的雄激素受体抑制剂都能带来临床获益，考虑到达罗他胺的独特性，ARASENS研究的结果不应该外推至第二代雄激素受体通路抑制剂。 在高肿瘤负荷和高危/低危mHSCP患者中，达罗他胺+ADT+多西他赛带来了明显的生存获益，与全人群分析一致，低肿瘤负荷组也提示生存获益。达罗他胺的安全性在所有亚组中均得到证实。 【参考文献】 Hussain M, Tombal B, Saad F, et al. darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial [published online ahead of print, 2023 Feb 16]. J Clin Oncol. 2023;JCO2300041. doi:10.1200/JCO.23.00041
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